Nhận thấy vị trí quân sự quan trọng của kênh Nhiêu Lộc - Thị Nghè và hệ thống sông ngòi, kênh rạch xung quanh, năm 1772, Nguyễn Cửu Đàm cho đắp lũy Tân Hoa (hay còn gọi là Lũy Bán Bích) nhằm tạo thành một phòng tuyến quân sự phòng vệ cho thành Gia Định trước họa xâm lăng của quân Xiêm La. Lũy này bắt đầu từ chùa Cây Mai vòng qua Nhiêu Lộc - Thị Nghè, bảo vệ phía Tây và phía Bắc của Sài Gòn cùng với rạch Bến Nghé và rạch Thị Nghè làm thành một vòng bảo vệ vững chắc.
Ngày 31 tháng 8 năm 1858, quân đội Pháp kết hợp với quân đội Tây Ban Nha tiến hành tấn công Đà Nẵng với kế hoạch đánh nhanh, thắng nhanh buộc triều đình nhà Nguyễn phải đầu hàng. Nhưng sau 5 tháng, chúng chỉ có thể chiếm được bán đảo Sơn Trà. Đầu năm 1859, thực dân Pháp chuyển hướng đánh chiếm thành Gia Định nhằm chiếm vựa lúa Nam Bộ, cắt nguồn cung cấp lương thực của triều đình nhà Nguyễn. Sáng 16 tháng 2 năm 1859, tàu Avalanche của Pháp đi vào rạch Thị Nghè để thám thính thành Gia Định. Ngày 17 tháng 2, sáu con tàu Pháp tiếp tục tiến vào và tấn công. Sau những trái đại bác và đổ bộ, quân Pháp đã tiến được vào cửa Bắc (cửa hướng ra rạch Thị Nghè). Với tiềm lực quân sự mạnh mẽ và sự chống trả yếu ớt của quân đội nhà Nguyễn, đến 10h sáng hôm ấy thành Gia Định đã thất thủ.
Sau khi Pháp chiếm được Gia Định, đô đốc Charner đã ấn định ranh giới theo Nghị định ngày 14/4/1861 của Gia Định gồm có: “Mặt chính là sông Sài Gòn, mặt thứ hai và thứ 3 là rạch Bến Nghé và rạch Thị Nghè, mặt còn lại là một đường ranh giới nối liền chùa Cây Mai đến các đường ranh cũ của đồn Kỳ Hòa”. Thậm chí người Pháp còn nghĩ tới việc đào một con kênh nối liền rạch Bến Nghé với Thị Nghè để cho Gia Định được bao bọc xung quanh là sông nước, trở thành một hòn đảo thực sự, tạo nên một phòng tuyến quân sự quan trọng.
Trên dòng kênh Nhiêu Lộc - Thị Nghè cũng đã diễn ra những trận đánh lịch sử của người dân Sài Gòn - Gia Định trong những ngày đầu Nam Bộ kháng chiến chống Pháp (tháng 9 năm 1945), cho đến cuộc chiến chống Pháp - Mỹ xâm lược (1954 - 1975).
Cách mạng tháng Tám thành công, chính quyền cách mạng ra đời chưa đầy một tháng, thực dân Pháp tiếp tục quay trở lại xâm lược Sài Gòn. Lệnh tản cư để lại một Sài Gòn “không điện, không nước, không lương thực, không người” được Ủy ban Kháng chiến Nam bộ ban hành. Hàng đoàn người đi khỏi thành phố qua những cây cầu, những con đường. Lửa cháy đỏ rực bao quanh thành phố, cầu Thị Nghè được chọn làm Mặt trận số 1 mở đầu Nam bộ kháng chiến. Quân Pháp bị nhốt lại trong nội thành, lực lượng kháng chiến chiếm giữ khu vực ngoại ô. Những trận chiến giữa quân và dân ta với thực dân Pháp diễn ra ác liệt, giằng co suốt gần một tháng. Cho đến ngày 18 tháng 10 năm 1945, quân Pháp tập trung mọi lực lượng đánh chiếm cầu Thị Nghè. Xét tương quan lực lượng quá chênh lệch nên quân kháng chiến đã quyết định tạm rút lui. Cũng cần phải nói thêm phần lớn vũ khí là mã tấu, dao găm nhưng quân ta đã anh dũng chống chọi gần 1 tháng trời trước sức tấn công mạnh mẽ của quân thù. Họ đã tiêu diệt hàng trăm quân địch, nhưng máu dân Thị Nghè đổ xuống cây cầu này cũng không ít. Chiến công vang dội này đã được báo chí ghi nhận: “Trận Thị Nghè sẽ ghi vào chiến sử Việt Nam” (Báo Cứu quốc, ngày 19/10/1945).
Ngày nay, khi đi ngang qua cầu Thị Nghè, chúng ta vẫn dễ dàng nhìn thấy một tấm bia lớn được dựng dưới chân cầu vươn lên cao cùng cờ Đảng và cờ Tổ quốc. Trên tấm bia ấy ghi lại chiến công bi hùng của quân dân Sài Gòn trên mặt trận cầu Thị Nghè ngay trong ngày đầu Nam Bộ kháng chiến: “Tại cầu này, ngay từ sáng sớm 23 tháng 9 năm 1945, quân và dân Thị Nghè cùng nhân dân thành phố vũ trang bằng vũ khí thô sơ, đã lập “mặt trận cầu Thị Nghè” chặn đứng quân Pháp hàng tháng trời, không cho nống ra ngoài thành phố...”. Ngoài ra còn nhiều trận đánh của quân và dân ta đẫ diễn ra tại cầu Bông, cầu Kiệu, trên dòng kênh Nhiêu Lộc…
Khu tưởng niệm anh hùng Nguyễn Văn Trỗi