Khi vào Nam, tham gia hoạt động cách mạng, Nguyễn Đắc Huỳnh đổi tên thành Lý Chính Thắng. Ban đầu ông làm Thư ký Thương chính Sài Gòn, đồng thời tham gia hoạt động Công hội bí mật tại Sài Gòn - Chợ Lớn và được đồng chí Hà Huy Giáp giác ngộ cách mạng. Năm 1929, Lý Chính Thắng gia nhập Hội Việt Nam Cách mạng Thanh niên Nam Kỳ. Tháng 8 năm 1929, An Nam Cộng sản Đảng được thành lập, ông gia nhập tổ chức và tiếp tục hoạt động trong phong trào công nhân.
Sau khi Đảng Cộng sản Việt Nam ra đời, đến tháng 10 năm 1930, Ban Chấp hành Trung ương lâm thời Đảng Cộng sản Việt Nam họp Hội nghị lần thứ nhất tại Hương Cảng (Trung Quốc), quyết định đổi tên Đảng Cộng sản Việt Nam thành Đảng Cộng sản Đông Dương. Lý Chính Thắng trở thành đảng viên Đảng Cộng sản Đông Dương. Ông là Thành ủy viên kiêm Thư ký Công đoàn Sài Gòn - Chợ Lớn và gây dựng cơ sở đảng ở khu vực Đa Kao.
Tháng 3 năm 1945, Lý Chính Thắng được đồng chí Hà Huy Giáp trực tiếp giao nhiệm vụ ra Bắc để bắt liên lạc với Trung ương. Lý Chính Thắng là người chuyển Chỉ thị của Trung ương Đảng “Nhật -Pháp bắn nhau và hành động của chúng ta” và Quyết định khởi nghĩa vũ trang trong Cách mạng tháng Tám của Trung ương tới Xứ ủy Nam Kỳ.
Tháng 5 năm 1945, Tổng Công đoàn Nam Bộ được thành lập, Lý Chính Thắng là một trong những sáng lập viên. Khi Tổng khởi nghĩa bùng nổ, ông tham gia lãnh đạo giành chính quyền ở Sài Gòn - Chợ Lớn. Tháng 10 năm 1945, ông làm Tổng Thư ký Tổng Công đoàn Nam Bộ, sáng lập và phụ trách tờ báo Cảm tử của Tổng Công đoàn. Tờ báo là cơ quan tuyên truyền của mặt trận tiền tuyến có mục đích tuyên truyền chủ trương, chính sách của Đảng tới các tầng lớp nhân dân, khích lệ tinh thần chiến đấu của nhân dân.
Sau Cách mạng tháng Tám, nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa ra đời, tổ chức tổng tuyển cử trong cả nước, đồng chí Lý Chính Thắng trúng cử đại biểu Quốc hội khóa đầu tiên của khu vực bầu cử Sài Gòn - Chợ Lớn.
Thời kỳ Nam Bộ kháng chiến, ông phụ trách giao thông liên lạc tại vùng Sài Gòn. Lực lượng của ta rút về An Phú Đông, ông lập trạm đón tiếp công nhân từ thành phố ra.
An Phú Đông - vùng chiến khu ở phía Đông Bắc thành phố (gồm các phường An Phú Đông, Thạnh Lộc, Thạnh Xuân ngày nay) từng đi qua hai cuộc chiến tranh chống Pháp và chống Mỹ, có vị trí đặc biệt quan trọng với cả phía ta và địch. An Phú Đông là địa điểm xây dựng và tập kết lực lượng để quân ta bất ngờ tấn công vào cơ quan đầu não của địch. Với quân địch, đây là hàng rào đầu tiên, là tuyến hành lang cửa ngõ phía Tây Bắc ngăn chặn sự tiến công của lực lượng cách mạng vào hậu cứ của chúng, là đường giao thông huyết mạch về quân sự, kinh tế, chính trị để nối chiến khu với các vùng lân cận như Bình Dương, Bình Phước, Tây Ninh… Lý Chính Thắng là chỉ huy mặt trận phía Đông An Phú Đông. Quân Pháp tiến công An Phú Đông lần thứ hai, trong một trận đánh, quân ta tiêu diệt được 100 lính Pháp, 20 chiến sĩ hy sinh. Lý Chính Thắng bị thương nặng khi đang chiến đấu. Ông bị giặc Pháp bắt và tra tấn cực hình. Ngày 30 tháng 9 năm 1946, ông mất tại bệnh viện Chợ Rẫy.
Lý Chính Thắng có những đóng góp quan trọng đối với cách mạng miền Nam và sự nghiệp cách mạng Việt Nam. Ông được Đại hội thi đua Công đoàn lần thứ nhất tuyên dương là Chiến sĩ Lao động ngoại hạng. Chủ tịch Hồ Chí Minh ký Sắc lệnh số 32-SL ngày 25 tháng 4 năm 1949 truy tặng Lý Chính Thắng Huân chương Độc lập hạng Nhì. Đồng chí được Ủy ban Kháng chiến Hành chính Nam Bộ truy tặng Huy hiệu Kháng chiến và được Tổ quốc ghi công Liệt sĩ.
Tưởng nhớ đến ông, đồng thời giáo dục truyền thống cho thế hệ trẻ, Thành phố Hồ Chí Minh quyết định đổi tên đường Yên Đổ ở Quận 3 thành đường Lý Chính Thắng. Huyện Hóc Môn có hai ngôi trường mang tên ông là trường Tiểu học Lý Chính Thắng 2 và trường Trung học cơ sở Lý Chính Thắng 1.
Tại tỉnh Hà Tĩnh quê hương ông, ngày 9 tháng 9 năm 2013, Ủy ban nhân dân tỉnh Hà Tĩnh ra Quyết định số 2777/QĐ-UBND đổi tên trường Trung học phổ thông Lê Hữu Trác 2 (xã Sơn Hòa, huyện Hương Sơn, tỉnh Hà Tĩnh) thành trường Trung học phổ thông Lý Chính Thắng.
Phòng Lý luận chính trị - Lịch sử Đảng
Ban Tuyên giáo Thành ủy TPHCM
[1] Có tài liệu ghi tên đồng chí là Nguyễn Đức Huỳnh, Từ điển lịch sử nhân vật Việt Nam, Nxb. Giáo dục, Hà Nội, 2006, tr. 469
[2] Có tài liệu thể hiện đồng chí sinh năm 1920.